En la segunda mitad del siglo 18 vivía en Santa Fe Don Juan González de Setúbal. En esa época, la edificación compacta de la ciudad llegaba hasta lo que es hoy calle Juan de Garay.

Para retirarse del bullicio de la ciudad hizo construir, a una legua al norte de Santa Fe, un oratorio dedicado a Nuestra Señora de las Mercedes. Al poco tiempo, cerca de 1770, el padre Miguel Sánchez, del Convento de los Mercedarios, encontró una estampa de la Virgen de Guadalupe, de México, y la colocó en un altar. En ese pequeño cuadro conocieron los santafesinos a María de Guadalupe.

Al morir Setúbal, su viuda llamó a Francisco Javier de la Rosa, para que se hiciese cargo del oratorio. En 1779 el ermitaño reconstruyó completamente la capilla, que seguiría existiendo hasta 1900.

El barrio, a fines del siglo 18, estaba situado a 6 kms. de la capital provincial y se extendía desde la laguna Setúbal hasta el río Salado.

Con el paso del tiempo se afincaron en torno al oratorio inmigrantes europeos; y la aridez del terreno comenzó a transformarse en una colonia floreciente.

En 1794, al ausentarse Javier de la Rosa, muchas personas dedicaron recursos a la obra. Entre los benefactores de esa época figuran los Aldao, Cullen, Galisteo, Ventura Coll, Crespo, Iriondo, Beleno, Garmendia y Funes. En 1900 hacen lo propio los Koch, Beckmann, Boch, Cantarutti, Massara, Alonso, Benassi, Biaggioni, Godoy, Meneghetti, Zanuttini y otros tantos.

Hacia 1814, las incursiones de indios hicieron que los pobladores que habitaban el antiguo caserío lo abandonaran.

Después de la caída de Rosas, Argentina se pobló de inmigrantes. Cuando el peligro de los indios aún no se había conjurado, llegaron de Brasil varias familias alemanas: los Beckmann, Geiser, Koch, Pagero, Schulze, Barco, Erpen, Beck, Klaus, Müller, Hilmann, Heymo y Kloth, entre otros. Un grupo de colonizadores alemanes decide afincarse en 1856 en una nueva colonia, llamada Guadalupe.

Como consecuencia del crecimiento de la población, la Iglesia distribuye el espacio urbano en forma regular y geométrica. Las primeras urbanizaciones definían las manzanas en torno a la capilla, la plaza y el camposanto.

En el viejo Cine Capitol se exhibían películas, se organizaban reuniones políticas y agasajos.

En cuanto al campanario de la iglesia, era don Passarelli, el antiguo sacristán, quien hacía hablar a las campanas. El modo que las hacía tañer ha quedado grabado en el recuerdo de los habitantes del barrio.

Los loteos posteriores, la aparición del automóvil, los caminos y la especulación privada hicieron que muchos clubes que tenían sus sedes sobre la playa debieran vender esos terrenos. Así, lo que pertenecía a todos quedó para el goce de unos pocos.

En la actualidad, el Municipio hace muy poco por el recupero de lo que se observa en fotografías: las playas de Guadalupe en sus años de gloria.

Las peregrinaciones hacia Guadalupe entre 1850 a 1870, salvadas las distancias y los medios de transporte, conservan la misma esencia que se ve en la actualidad.

Las mujeres improvisaban fogones y hacían hervir el agua para el mate en la calderilla. Por todos lados aparecían tendejones ambulantes, que vendían leche, vino, aguardiente, caña de azúcar, pastelitos y confituras secas.

A principios de 1900, sobre los cimientos de la capillita comenzó a erigirse un edificio dedicado a Nuestra Señora, para albergar a peregrinos que acudían a rendirle honores.

El auge constructivo de fines de 1920 hizo que muchos vecinos construyeran sus residencias de fin de semana en Guadalupe. Entre otros ejemplos se destacan Villa Zulema, Villa Margarita, Villa Alice, Villa Stukemberg y la Quinta de los Cassanello (hoy demolida).

En el perímetro de las plazas se reconocen viviendas de antiguos vecinos: los Benassi, López Rosas, don Andrés Bello, Monseñor Canale. Pueden visitarse la Villa Josefina Stukemberg, Villa Margarita, Villa Catalina, Hogar de Infantes "José Manuel de Estrada", Villa Zulema, Rambla López, Villa Alice y otros ejemplos de arquitectura de estilo normando, vasco, tudor, de un estilo arquitectónico denominado pintoresquista insertas, generalmente, en parques o jardines.

La mayoría de estas edificaciones realizadas entre 1920 y 1930 refleja el movimiento de una clase burguesa que decidía vivir en zona de balneario.

Junto a estas residencias convivían las moradas de otro sector social más trabajador, representado por la inmigración suizo-alemana o gringa. La vivienda más antigua del barrio pertenece a la familia Massara Cantarutti, de 1910.

La devoción a Nuestra Señora de Guadalupe hizo que se convirtiera en patrona de la diócesis.

La inmigración fue marcando un crecimiento descentralizado con el resto del casco urbano. En 1943, el establecimiento de una Unidad Militar y el asentamiento de 80 familias de militares, contribuyó a unificar los límites del lugar. La laguna, las playas y la basílica terminan de configurar la individualidad del barrio.

Amalgamada entre la verde fronda del Gada 121 se yergue la Estanzuela de los Echagüe, casona colonial de fines del siglo 18, declarada monumento nacional, que fue lugar de descanso del Brigadier General Pascual Echagüe.

Entre las arquitecturas que aún persisten se destaca la casa Massara, construida en 1910, que permite inferir cómo era la vida en la "casa del gringo".

En la zona del terraplén French, los hijos de quienes construyeron sus casas en torno a la basílica, urbanizaron zonas hasta no hace mucho deshabitadas e inundables.

Al norte del barrio se extiende un cinturón marginal, con la secuela de problemas que ello trae aparejado: desocupación, inseguridad, inundaciones, es decir la cara de la marginalidad que contrasta con la opulencia.

Pero la verdadera protagonista, el motivo que moviliza verdaderas avalanchas periódicas, sigue siendo Nuestra Señora de Guadalupe, fenómeno que se repite año tras año.