Hacia una terapia de origen biológico contra el Parkinson

Por Prensa Conicet

Un estudio de un equipo del Conicet liderado por Claudia Banchio, investigadora del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, Conicet- UNR), llegó recientemente a una comprobación que podría contribuir a renovar los tratamientos de enfermedades neurodegenerativas.

Los resultados publicados en la revista Scientific Reports (SR) muestran que los exosomas liberados por las células madre del cerebro aumentan la sobrevida de neuronas con signos de Parkinson. Los exosomas son pequeñas vesículas liberadas por diferentes tipos celulares y son responsables de regular la comunicación entre células. Las células madre del cerebro (o células madre neurales) son células que pueden diferenciarse y originar neuronas funcionales.

Estudios anteriores del equipo de Banchio ya habían mostrado que los exosomas liberados por las células madre neurales pueden ayudar a inducir a que ocurra esta diferenciación; lo cual puede ser clave para el desarrollo de tratamientos contra enfermedades neurodegenerativas que produzcan pérdida de neuronas.

La investigación publicada en SR se realizó sobre modelos celulares de origen humano que replican los efectos fisiológicos de la enfermedad de Parkinson in vitro, mientras que los exosomas utilizados en los ensayos fueron obtenidos de células madre neurales de la corteza cerebral de embriones de ratón.

Este estudio académico contribuye y nutre al trabajo que Banchio y otros investigadores del Conicet en el IBR realizan en el marco de ExoMas S.A., la empresa de base tecnológica (EBT) que fundaron en 2023 con el objetivo de desarrollar una terapia biológica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, basada en exosomas de células madres del cerebro.

"Es un momento muy emocionante, creo que a veces hasta salto de alegría, porque estoy bastante convencida que los exosomas podrán ayudar a muchas personas, que van a lograr algo importante en el campo de la terapéutica o incluso del diagnóstico", expresa entusiasta Banchio, CSO de ExoMas S.A., en relación a los avances de la investigación.

Esperanza para un problema mundial

Se estima que la enfermedad de Parkinson afecta a una de cada 100 personas mayores de 60 años y que para el año 2030 habrá alrededor de 12 millones de pacientes en el mundo. La causa de este trastorno es la muerte de las neuronas que producen y liberan un neurotransmisor -moléculas que se encargan de llevar un mensaje desde las neuronas que lo producen hacia otras células- llamado dopamina.

La dopamina, particularmente, interviene en importantes procesos, como el control del movimiento, la memoria o el aprendizaje; de ahí los síntomas que presentan los pacientes que sufren la enfermedad.

Pero, ¿cómo y porque las neuronas productoras de dopamina mueren? Hasta ahora se sabe que la muerte de estas células está ordenada por ellas mismas al detectar una falla importante en su funcionamiento que no pueden solucionar. Esta falla está relacionada a dos factores, aunque aún no se ha podido determinar si uno es consecuencia del otro: el aumento del estrés oxidativo y la producción en exceso y acumulación de una pequeña proteína llamada alfa-sinucleína.

Para probar el efecto de los exosomas sobre células humanas que emulen la fisiología determinada por la enfermedad de Parkinson, el grupo de investigación trabajó con dos modelos de neuronas, uno con sobreexpresión de alfa-sinucleína y otro con aumento del estrés oxidativo.

Exponiendo ambos modelos celulares a la presencia de exosomas pudieron comprobar dos situaciones notables: por un lado, que los exosomas aumentan la sobrevida de las neuronas y, por otro, que disminuyen ciertos efectos del estrés oxidativo, más allá de que en las células haya una sobreexpresión de alfa-sinucleína.

"Esto significa –remarca Banchio- que, las neuronas, aunque están enfermas, al ser expuestas a los exosomas sobreviven más. Y en el contexto de enfermedades crónicas, como las neurodegenerativas, esto abre la posibilidad de desarrollar una terapia que revierta los daños que ya ocurrieron en el cerebro".

Pero, además, pudieron demostrar que los exosomas tienen una acción preventiva, "porque cuando exponemos a las neuronas primero a los exosomas y luego las sometemos a un estrés oxidativo, tienen mayor resistencia y contrarrestan mejor los efectos pejudiciales que las que no fueron expuestas a exosomas".

Exosomas y ExoMas: vanguardia científica

"Lo que sabemos sobre los exosomas es algo muy nuevo, todavía no está en los libros", señala Banchio, quien comenzó a estudiarlos en 2019 junto a su grupo en IBR. Sus primeros trabajos indicaron que estas diminutas vesículas, de tan solo 100 nanómetros de diámetro (20 mil veces más pequeñas que la cabeza de un alfiler), podían inducir la diferenciación de células madre del cerebro y dar origen a nuevas neuronas funcionales.

"Hace relativamente poco se empezó a demostrar que una célula puede enviar un exosoma como un 'email', dirigido a otra célula específica dándole un mensaje. En los últimos años, se realizaron muchos estudios y se vio que todas las células producen exosomas, y que funcionan es un sistema universal de comunicación y de transporte entre ellas".

Hoy, la pregunta que desvela a la comunidad científica es ¿qué tienen los exosomas dentro? Según Mercyleidi Díaz Reyes, becaria doctoral del Conicet y primera autora del trabajo: "Eso no es fácil de determinar, porque hay una gran diversidad. Sabemos que pueden transportar todo tipo de moléculas: proteínas, ácidos nucleicos o lípidos. Pero su contenido específico depende de qué tipo de célula lo produzca, y si esa célula se encuentra en un estado fisiológico normal o alterado".

El grupo ya cuenta con algunos resultados y los pasos a seguir para determinar cuál es el contenido de los exosomas con los que trabajan y que producen efectos beneficiosos sobre las neuronas.

"Ya hicimos un análisis de las proteínas que contienen y encontramos algunas que son parte del sistema antioxidante de la célula. En particular, demostramos que los exosomas que usamos están enriquecidos en catalasa, que es como la reina antioxidante de las células", señala Diaz Reyes.

Para la becaria del Conicet, esta comprobación fue uno de los momentos mas emocionantes de su trabajo doctoral: "Pudimos demostrar que nuestros exosomas naturalmente están enriquecidos en catalasa, y eso los diferencia de los exosomas que purifican otros grupos de investigación; tenemos algo distintivo".

En búsqueda de inversiones

A ExoMas, en Rosario, se suman otras tres empresas en el mundo que buscan exosomas para tratar enfermedades neurodegenerativas, situadas en Estados unidos, Inglaterra e Israel. Cada una trabaja con exosomas de diferentes orígenes y según Banchio, "probablemente los de ExoMas tengan ventajas porque derivan de células madres neurales y llevan grandes cantidades de catalasa activa".

Fundada a comienzos de 2023, ExoMas, contó con el impulso del comité de inversión SF500 (una iniciativa de Bioceres S.A y la Provincia de Santa Fe), pero ahora, concluido el ciclo de financiamiento inicial, están abiertos a nuevas posibilidades de inversión. "El conocimiento científico que se genera desde mi laboratorio nutre a ExoMas para seguir avanzando, y los fondos permiten hacer la investigación mucho más rápida", asegura Banchio.

La investigadora relata que en el marco del trabajo que desarrollan en ExoMAS han comenzado estudios preliminares para testear el efecto de los exosomas sobre un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. "Tratamos los animales con dosis intravenosas de exosomas y observamos que en esos ratones los exosomas van por el torrente sanguíneo y llegan al cerebro, mejorando el daño neuronal que tiene ese ratón", explica.

Uno de los próximos pasos de ExoMas será contar con una célula madre neural humana como fuente de los exosomas.

"Queremos usar una línea celular de estas características que ya fue aprobada por la FDA para trasplantes. Desarrollar un fármaco es un camino largo, pero de esta manera ya tendríamos la fase regulatoria bastante avanzada. Si conseguimos fondos para poder trabajar con esta línea celular, haríamos los ensayos preclínicos con esos exosomas y presentaríamos toda la documentación a la FDA para avanzar a ensayos pre-clínicos", señala Banchio, y afirma entusiasta: "Con el financiamiento suficiente, yo estimo que cinco o siete años podríamos contar con alguna alternativa terapéutica basada en nuestros exosomas".