Modifican genéticamente células inmunitarias para evitar la propagación del cáncer

El estudio, dirigido por científicos del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, se publica en la revista 'Cell'. "Este es un enfoque novedoso para la inmunoterapia que parece prometedor como tratamiento potencial para el cáncer metastásico", adelanta la líder del estudio, Rosandra Kaplan, del Centro de Investigación del Cáncer del NCI.

El cáncer metastásico es muy difícil de tratar. El equipo de la doctora Kaplan ha estado explorando otro enfoque para evitar que el cáncer sea metastásico, previniendo su propagación en primer lugar.

Antes de que el cáncer se propague, envía señales que preparan los sitios distantes para su llegada. Estos sitios "preparados y listos", descubiertos por la doctora Kaplan en 2005, se denominan nichos premetastásicos.

En el nuevo estudio, el equipo del NCI exploró el comportamiento de las células inmunes en el nicho premetastásico. Debido a que la doctora Kaplan es oncóloga pediátrica, el equipo estudió principalmente ratones implantados con rabdomiosarcoma, un tipo de cáncer que se desarrolla en los músculos de los niños y que a menudo se disemina a los pulmones.

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Para estudiar el nicho premetastásico, los investigadores observaron los pulmones de los ratones después de que se formaran tumores en el músculo de la pierna, pero antes de que se encontrara el cáncer en los pulmones. La capacidad natural del sistema inmunológico para atacar el cáncer estaba presente, pero activamente reprimida en los pulmones, descubrieron los científicos del NCI. Había pocas células inmunitarias que mataban el cáncer, pero muchas células que inhibían el sistema inmunológico.

Las células mieloides, en particular, eran abundantes en el nicho premetastásico y continuaron reuniéndose allí a medida que avanzaba el cáncer. Las células mieloides son parte de la primera respuesta del cuerpo a las infecciones, las lesiones y el cáncer. Cuando detectan una amenaza, normalmente producen interleucina 12 (IL-12), una señal que alerta y activa a otras células inmunes. Pero las células mieloides en el nicho premetastásico del pulmón, en cambio, enviaron señales que les dijeron a las células inmunes que combaten el cáncer que se retiren, encontraron los investigadores.

Juntas, estas características del nicho premetastásico del pulmón permiten que las células cancerosas prosperen cuando se diseminan allí, explica Kaplan.

El equipo del NCI se preguntaba si podrían aprovechar las células mieloides para estimular la acción del sistema inmunológico en el nicho premetastásico cambiando el mensaje que transmiten. Entonces, usaron ingeniería genética para agregar un gen adicional para IL-12 a las células mieloides de ratones de laboratorio.

"Elegimos las células mieloides para administrar IL-12 en función de su capacidad única de albergar tumores y sitios metastásicos --explica Kaplan--. Con IL-12, subimos el volumen de un mensaje que se ha silenciado".

En ratones con rabdomiosarcoma, estas células mieloides modificadas genéticamente, denominadas GEMys, produjeron IL-12 en el tumor primario y en los sitios metastásicos. Como se esperaba, los GEMys reclutaron y activaron células inmunes que matan el cáncer en el nicho premetastásico y redujeron las señales que inhiben el sistema inmunológico, según comprobaron los investigadores.

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"Estábamos emocionados de ver que los GEMys 'cambiaron la conversación' en el nicho pre-metastásico. Ahora estaban diciendo a otras células inmunes que se prepararan para combatir el cáncer", recuerda Kaplan.

Como resultado, los ratones tratados con GEMys tenían menos cáncer metastásico en los pulmones, tumores más pequeños en el músculo y vivían mucho más tiempo que los ratones tratados con células mieloides no modificadas por ingeniería. Los investigadores encontraron resultados similares cuando estudiaron ratones con tumores pancreáticos que se diseminaron al hígado.

El equipo del NCI también descubrió que, en combinación con quimioterapia, cirugía o terapia de transferencia de células T, los efectos del tratamiento GEMy mejoraron. Por ejemplo, administrar a los ratones una dosis única de quimioterapia dos días antes de la infusión de GEMy curó a los ratones con rabdomiosarcoma, lo que significa que el tratamiento eliminó por completo todos los rastros de cáncer durante más de 100 días.

"Nunca antes había visto ese tipo de cura duradera en mi investigación. Por lo general, el crecimiento del cáncer se ralentizará después del tratamiento, pero luego volverá con fuerza", señala Kaplan.

El equipo también encontró evidencia de que la combinación de quimioterapia y GEMys podría prevenir la reaparición del cáncer. Cuando los investigadores reintrodujeron células cancerosas en ratones que habían sido curados por el tratamiento combinado, no se formaron tumores. Esto sugiere que el tratamiento combinado deja una "memoria inmunológica" duradera del cáncer, explican los investigadores.

Como paso final de su estudio, los investigadores crearon GEMys a partir de células humanas cultivadas en el laboratorio. En placas de laboratorio, las células humanas modificadas genéticamente produjeron IL-12 y activaron células inmunitarias que matan el cáncer.

El equipo planea ahora probar la seguridad de GEMys humanos en un ensayo clínico de adultos con cáncer y, si se demuestra que es seguro, en niños y adolescentes con cáncer. Hay muchas preguntas sin respuesta que esperan explorar, incluido si el patrón de búsqueda de GEMys es similar en humanos y ratones, y si la IL-12 de GEMys causará efectos secundarios en los pacientes.

Pero los investigadores están tranquilos por varios factores. "Estamos administrando una pequeña cantidad de IL-12 similar a la respuesta natural del organismo a una infección, lo que crea un efecto dominó de activación inmunitaria contra el cáncer. Además, los GEMys no se multiplican rápidamente dentro del organismo, por lo que no inundan el sistema con IL-12", explica la doctora Sabina Kaczanowska, primera autora del estudio. Se trata de consideraciones importantes porque los niveles elevados de IL-12 en todo el organismo pueden ser tóxicos.