Embriones humanos "modelo" revelan las primeras horas de la concepción

Se dice que el momento más importante de la vida no es cuando nacemos ni cuando morimos ni cuando nos casamos, sino el día que gastrulamos. Nadie puede recordarlo porque pasa cuando somos un embrión de 14 días. Las células madre casi idénticas del embrión comienzan a migrar de aquí para allá y empiezan a formar un cuerpo. Si todo ha ido bien, a los siete días ya se ha formado el plano general de lo que será una persona, con la semilla de sus órganos, incluido un corazón que pronto empezará a latir. Para entonces medimos un milímetro y medio, más o menos como la punta de un lápiz bien afilado.

Durante este proceso suceden frecuentes problemas que provocan malformaciones o abortos naturales sin que los padres ni sus médicos puedan saber nunca por qué sucedieron. A pesar de su máxima importancia, la gastrulación humana jamás se ha podido observar en marcha. Hoy se publica un estudio que permite hacerlo por primera vez. “Hasta ahora no ha habido forma de entrar en este proceso y sin él no podemos entender cómo las células construyen un ser humano”, resume el biólogo español Alfonso Martínez Arias, investigador de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y autor principal del estudio.

Catorce días es el tiempo máximo en que hasta ahora se habían cultivado embriones humanos fuera del útero. Es una barrera moral y legal impuesta por muchos países porque a partir de este punto se puede hablar de que hay un individuo: el embrión ya no puede dividirse para formar dos personas —gemelos—. Más allá se abre una caja negra que solo se ha estudiado en ratones, monos y otras especies; muy útiles para entender el proceso general, pero inservibles para desvelar los detalles específicos que definen a un ser humano.

El equipo de Martínez ha tomado células madre de embriones humanos y las ha cultivado en el laboratorio añadiendo una molécula que hace que repentinamente comiencen a formar una estructura tridimensional viva. Pasados tres días se han formado la parte superior del cuerpo, más abultada, con los precursores del corazón, los intestinos, los músculos y huesos del tórax, y la inferior, más pequeña. El modelo ya tiene los tres grandes tipos de tejido que son capaces de generar todos los órganos del cuerpo.

En un estudio publicado este jueves en Nature el equipo demuestra que hay más de mil genes que diferencian la gastrulación humana de la del ratón. También observan que la actividad genética en sus modelos embrionarios artificiales es muy parecida a la que sucede en un embrión humano real de entre 18 y 21 días. La caja negra de la formación del plano del cuerpo queda abierta, aunque sea utilizando algo que en esencia no es un embrión humano.

“Estos modelos nos van a permitir comprender por qué suceden muchos de los errores de programación que acaban en malformaciones, por ejemplo de la escoliosis en la columna vertebral, o en abortos e incluso nos van a permitir probar nuevos fármacos”, resalta Martínez. Además, dice, evitan dilemas éticos.

Estos embriones artificiales no tienen cerebro. Esto se debe a que la molécula necesaria para crearlos —Chiron— inhibe su formación, con lo que no tienen la semilla del órgano capaz de pensar y sentir y que más define lo que es un humano. Tampoco están presentes los tejidos que formarían la placenta que conecta al feto con su madre. “Aunque se intentase implantar uno de estos embriones en un útero nunca darían lugar a un embarazo”, resalta Martínez, que ha realizado su trabajo en colaboración con el Instituto Hubrecht (Países Bajos).

El estudio muestra ya cómo empezar a manipular estos embriones artificiales para averiguar nuevas claves de la formación de los órganos. Los investigadores ven por ejemplo que a los tres días se forman bloques de tejido que van apareciendo uno tras otro para que el cuerpo crezca a lo largo para formar las costillas y la columna vertebral; una estructura de crecimiento “totalmente modular”. El trabajo detalla dos moléculas que son capaces bien de interrumpir por completo el desarrollo del embrión, bien de eliminar la formación del intestino y del corazón.

El origen de esta investigación se remonta a los albores de la fecundación in vitro en los años setenta y va un paso más allá en el uso de células madre. Hasta ahora estas se usaban para generar organoides como minicerebros o minihígados en los que probar fármacos o ensayar modelos animales para trasplantes en humanos. Esta investigación supone la creación no de un organoide, sino de una semilla capaz de simular un cuerpo entero con casi todos sus órganos.

Los responsables del trabajo solo han cultivado estos embriones hasta los cuatro días, pero creen que será posible ampliarlo una o dos semanas más, aunque no lo harán a corto plazo. “No se trata de crear embriones sino de aprender y con este nuevo modelo tenemos un sistema para formular y responder muchas preguntas”, explica Martínez. “Los embriones de esta edad se pierden en los abortos así que hasta ahora no hemos podido estudiar la gastrulación”, explica Anna Veiga, que investiga con embriones en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell). “Esto nos va a dar muchísimas pistas de los fallos en el desarrollo humano”, resalta.

Hasta ahora una de las mayores preguntas de la biología era cómo sabe cada célula madre del embrión dónde ir y qué hacer a partir de los 14 días para empezar a formar el cuerpo. Si se extraen células madre de un embrión humano, estas son capaces de reproducirse continuamente —son inmortales—, pero por sí solas nunca empezarán el proceso de formación de un cuerpo. En cambio si se las inyecta en un embrión de ratón, sí comienzan este proceso. ¿Por qué? Este nuevo modelo “es un sistema tan elegante y tan simple que es muy llamativo y va a permitir saber qué sucede en ese inicio”, resalta Ángel Raya, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona. El investigador cree que se trata de un descubrimiento tan fundamental que aún no se pueden prever sus “miles de aplicaciones posibles”, pero añade que “va a aportar desde ya un conocimiento que estará en los libros de texto”.

Durante la gastrulación suceden muchos problemas en la formación del embrión provocados por mil cosas, desde razones congénitas a agresiones externas como el alcohol, los medicamentos, productos químicos o infecciones que pueden acabar en un aborto sin que los padres sepan nunca por qué sucedió. “Uno de los aspectos más interesantes de este trabajo es que las células humanas embrionarias consiguen organizarse de forma autónoma, sin necesidad de relacionarse con las células que forman la placenta”, resalta la investigadora española Marta Shahbazi, cuyo equipo batió en 2019 el récord de cultivo de un embrión humano fuera del útero el año pasado: 13 días, al límite de los 14 establecidos por ley en el Reino Unido, donde ella trabaja.

El nuevo modelo no solo “elimina las barreras éticas que se aplican a los embriones humanos”, sino que “nos permitirá estudiar el embrión humano en un contexto único, sin las restricciones que ejercen la placenta y otros tejidos extraembrionarios”, destaca. “Es una nueva herramienta muy poderosa para estudiar los mecanismos moleculares de nuestro desarrollo y nos ayudará a comprender por qué algunos embriones no consiguen salir adelante”, resalta.

Sin embargo aún queda un paso crucial para validar este modelo, pues no se sabe hasta qué punto refleja la biología de un embrión real. Para comprobarlo habría que cultivar embriones humanos más allá de la línea roja de los 14 días y compararlo con los gastruloides, explica el investigador Robin Lovell-Badge en declaraciones a Science Media Centre. Esto es imposible en Reino Unido y muchos otros países, puesto que la ley lo prohíbe. “Si se cambia la ley bastarían unos pocos embriones humanos reales para validarlo”, resalta el científico, un asunto tan controvertido que ni siquiera los expertos en este campo se ponen de acuerdo sobre ello.