El "talón de Aquiles" del Covid-19 son las enzimas

Quien crea que la vacuna y el antiviral efectivo contra el coronavirus llegará milagrosamente y de un día para el otro, estará equivocado. Ni a tontas ni a locas: la producción de vacunas y fármacos antivirales demandará mucho esfuerzo y tiempo por parte de la comunidad científica mundial. Pero la investigación básica ha dado pasos alentadores, que permiten hacer desarrollos con solidez a la hora de alcanzar un antiviral de efectividad.

La estrategia específica es la de producir un compuesto que bloquee el accionar de una enzima (la proteasa Mpro o 3CLpro) que resulta clave para la replicación del virus una vez que infectó la célula humana. La proteasa sería como la encargada de “abrir la caja de Pandora” a partir de lo cual se libera todo el mal de la infección viral. A su vez, la proteasa es el blanco del virus, al que apuntaría la droga que pueda interferir en su actividad enzimática.

Caracterización enzimática. Cristalización de moléculas. Llegar al sitio más fino, al “corazón profundo” de una proteína para “cortale” al virus la capacidad de replicarse dentro del organismo humano, acaso de bloquearlo. Ésas parecen ser las palabras clave de una investigación que están llevando adelante los científicos en el mundo, con la meta de abrir la posibilidad —en un futuro no muy lejano— de producir fármacos antivirales efectivos contra el Covid-19.

Los detalles sobre en qué consiste todo esto fueron explicados los Dres. Alberto Iglesias y Carlos Figueroa, investigadores del Laboratorio de Enzimología Molecular del Instituto de Agrobiotecnología del Litoral (IAL) unidad de doble dependencia CONICET-UNL. Ambos son bioquímicos y docentes de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas (FBCB) de la UNL. ¿A qué se dedican? A la caracterización de enzimas.

¿Y qué son las enzimas? Las enzimas están presentes en todos los organismos (animales, plantas y microorganismos, incluyendo los virus), y actúan acelerando las reacciones químicas que ocurren en las células. También son proteínas que participan en todos los procesos biológicos. “Nosotros caracterizamos enzimas en general, con orientación al estudio en bacterias, protozoos y plantas. No estamos abocados a estudiar las enzimas de este virus (Covid-19) en particular. Pero el 20 de marzo se conoció una publicación en una prestigiosa revista científica, Science, donde científicos alemanes y chinos que trabajan sobre la base de estudios de investigación básica alcanzaron un logro muy importante”, contaron Iglesias y Figueroa, en diálogo con El Litoral.

Este logro consistió en que a partir de cristalizar (lograr un estado cristalino, que permite determinar la estructura tridimensional a nivel muy detallado de una proteína) la proteasa Mpro del coronavirus, se optimizó la construcción de una molécula más pequeña que estaría dirigida con alta especificidad al sitio activo de la enzima, inhibiendo su actividad de proteasa”, precisó Iglesias.

Este estudio internacional abrió una puerta: fue un paso clave para dar quizás con el “talón de Aquiles” del virus y pensar, en un futuro no muy lejano, en la posibilidad real de desarrollar un fármaco antiviral lo suficientemente efectivo para el tratamiento de este nuevo virus que se ha convertido en pandemia.

El diseño de fármacos basados en la caracterización de la actividad enzimática es una estrategia muy utilizada en el desarrollo de muchos medicamentos para distintas enfermedades. Y, en el caso del Covid-19, “se podría lograr un antiviral con una alta especificidad en principio sobre el coronavirus. Ese fármaco está diseñado luego de entender la estructura tridimensional a un nivel muy fino de la enzima a atacar”, coincidieron los investigadores del IAL.

La investigación, paso por paso

Las enzimas son, como se dijo, proteínas. “Y las proteínas son macromoléculas presentes en los organismos vivos, formadas por unidades más pequeñas que se van uniendo para dar lugar a esa molécula más grande”, explicó Iglesias. Con todo, la cristalización de una molécula permite estudiar y determinar (por distintas técnicas) la estructura tridimensional de ésta a un nivel muy preciso: “Ese trabajo basado en la cristalización de esta enzima del virus permite ir a un sitio muy puntual de esa proteína, y conocer la estructura detallada del lugar donde ejerce su propiedad y su acción enzimática”, agregaron Iglesias y Figueroa. Esa proteína es un tipo específico de proteasa, es decir, una enzima que rompe la cadena de enlaces en sitios con estructura de una determinada característica en las proteínas.

La proteasa en cuestión que, tras ser cristalizada, se puede identificar en su sitio más exacto, tiene la particularidad de que “corta” una proteína grande que tiene el virus, y la corta en varios pedazos. “Al hacer ese corte, se genera una serie de proteínas que derivan de aquella proteína más grande. Hay dos de esas proteínas (liberadas después del corte), que son enzimas que participan en replicar el virus en el organismo humano infectado, pues hacen copias idénticas del material genético que tiene el virus. Cuando el virus infecta las células, hace que nuestras células comiencen a producirlo. Así, éste se multiplica en el organismo”, precisaron los científicos.

“Si esta proteasa no corta aquella proteína más grande, no hay actividad enzimática que replique el material genético del virus. Así, podemos encontrar un punto sensible del virus, ese punto débil al que cuanto mejor se le apunte (es decir, cuanto más se llegue a ese lugar), se podrá bloquear la capacidad del virus de replicarse, luego de infectar una célula”, amplió Iglesias.

Pero la clave está en el principio, en la proteasa que se cristalizó: “Porque esto (la cristalización) da la posibilidad de generar inhibidores altamente específicos de la actividad enzimática. Si se logra inhibir la acción de esa proteasa, se está impidiendo que corte la proteína grande y que se generen las enzimas que producen la replicación. Vale decir, entonces, que se le corta al virus la capacidad de replicarse porque la proteasa no gatilla el proceso de iniciación”, especifica.

La posibilidad de un antiviral

Tras todo este proceso de laboratorio “detectivesco” —la caracterización enzimática, la cristalización de una proteasa, impedirle al virus que se reproduzca en el organismo y bloquearlo—, aparece la esperanza de una droga que sirva para tratar el coronavirus: “Esa posibilidad de desarrollar un antiviral contra el Covid-19 existe, y (ese fármaco) en principio sería bastante específico para todos los coronavirus (que es una “familia” de virus), porque todos estos actúan de la misma manera”, añadieron los expertos.

Este desarrollo farmacológico demandaría un proceso de mucho tiempo y esfuerzo (de acuerdo a protocolos internacionales, las normas bioéticas, etcétera). No obstante los tiempos, y tras ese trabajo de los científicos alemanes y chinos, “se abre un panorama inicial muy bueno”, se entusiasmaron Figueroa e Iglesias.

Pero advierten: “Si se quiere diseñar un fármaco que bloquee el virus y no lo deje replicarse, será importante también evitar que el ‘ataque’ a esa proteasa específica no interfiera en las otras proteasas de nuestro organismo, que son importantes para que las células funcionen. El desarrollo del fármaco cuenta con la ventaja de que nuestras proteasas tienen especificidad distinta para actuar. De todos modos, y más allá de este escenario positivo que nosotros vemos, habrá que evaluar si no hay daños colaterales en los humanos”, concluyeron.

Políticas científicas

La caracterización de enzimas es una herramienta muy útil no sólo en la farmacología y la medicina, sino también en otras áreas de la biotecnología, como los biocombustibles y la producción vegetal. “Por eso es importante que, al momento de establecer políticas de investigación en un país, se le dé importancia al desarrollo de la ciencia. Esta pandemia es una oportunidad importante (para la comunidad científica internacional), aunque la ciencia tiene preponderancia todos los días. La ciencia básica es muy importante en todas las áreas de la vida humana: es clave para resolver problemas de todo tipo”, subrayó Iglesias.

“Es más, vale agregar que, como habrán escuchado, el diagnóstico de coronavirus se hace por PCR, que es la abreviatura de Polymerase Chain Reaction, o Reacción en Cadena de la Polimerasa. Bueno, la polimerasa también es una enzima. En lo cotidiano, debiéramos tomar conciencia de la relevancia de la ciencia como herramienta que siempre es de alto valor de tener al alcance de la mano” insistió el científico.

Este desarrollo farmacológico demandaría un proceso de mucho tiempo y esfuerzo (de acuerdo a protocolos internacionales, las normas bioéticas, etcétera). No obstante los tiempos, y tras ese trabajo de los científicos alemanes y chinos, “se abre un panorama inicial muy bueno”, se entusiasmaron Figueroa e Iglesias.